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光敏蛋白参与基因调控

日期:2013年7月26日 09:24
  虽然人类基因组大约有两万多个基因,但是只有一小部分基因是持续进行转录和翻译的。这是根据细胞的状态决定的,而细胞的状态是随时变化的。研究人员希望寻找快速控制基因的开关,以探究基因的表达情况。
 
 
  哈佛-麻省理工博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的研究人员,借助一项新技术找到了一个可以快速启动或者终止基因的表达的途径,那就是照射细胞的光。
 
  这项工作是基于一项被称为光遗传学的技术进行的研究。光遗传学技术的原理是光可以改变光敏感蛋白质的功能。几乎就在光出现的同时,光敏感蛋白接收光信号,快速促进或者抑制基因的表达。
 
  麻省理工学院脑认知方向的研究生 Silvana Konermann 表示:“基因表达是一个快速的动态过程,迄今为止, 用来干预基因表达的方法都是非动态的。如果要想更深入地了解基因表达的动态变化情况,就必须用一些与这个过程相符的动态的自然发生的手段干预基因的表达。”
 
  如果能够精确地控制基因表达和持续的时间,就能了解某些特定基因的功能,尤其是那些参与学习和记忆的基因。其还能应用于表观遗传学修饰的研究。
 
  目前这一研究在线刊登在了近期出版的《Nature》杂志上。该论文的资深作者是麻省理工学院麦戈文脑研究所的助理教授张锋,他同时也是布罗德研究所(Broad Institute)的核心成员。
 
  光控开关
 
  光控开关系统由几个相关联的部分构成,转录激活因子(TALE), CRY2(一种光敏感蛋白)和 CIB1( CRY2 的天然结合蛋白)。 DNA 结合蛋白 TALE 组合成特定的形式与 DNA 结合。 TALE 与 CRY2 融合在一起。当 CRY2 遇到光线,它就会改变结构与 CIB1 结合。这几部分协同作用,行使细胞的遗传指令——调控 DNA 转录成 mRNA 。
 
  利用这一原理,研究人员将 CIB1 改造成可以与另外一个蛋白相结合的形式参与基因表达的调控。光开关系统进入细胞后, TALE 与目的 DNA 结合。当有光线照射到细胞时, CRY2 蛋白与原本游离在细胞中的 CIB1 相结合。 CIB1 携带的基因活化蛋白启动 DNA 的复制或者转录。或者, CIB1 携带的基因抑制蛋白抑制 DNA 的复制或者转录。
 
  一个单一的光脉冲足以诱导蛋白结合,启动 DNA 复制和转录。研究人员发现,每分钟一次左右的光脉冲是实现连续转录最有效的频率。另外,连续给予30分钟的光脉冲,目的基因转录 mRNA 的水平显著增加,而光脉冲一旦停止, mRNA 的水平约在30分钟内开始下降。
 
  研究人员通过对来自实验室培养的神经元和取自动物的细胞中的 30 个不同的基因进行研究发现,基因开关系统均可以使其转录水平增加。
 
  斯坦福大学生物工程和光遗传学教授 Karl Deisseroth 说,该研究的创新点在于其光控开关系统控制的不是人工合成的基因,而是取自细胞的基因。基于这一技术,可以观测特定的基因在特定时间点的表达情况。
 
  表观遗传学修饰
 
  基因表达调控开关的另外一个作用就是研究表观遗传学修饰。表观遗传学一个重要的领域就是组蛋白的化学修饰。组蛋白可以与 DNA 结合在一起,控制相关基因的表达。研究人员发现可以通过 TALE 与组蛋白融合改变表观遗传学修饰。
 
  表观遗传学修饰在学习和记忆形成过程中发挥了重要的作用,但是由于缺少有效的途径干预组蛋白的修饰,导致这一课题没有进一步深入研究。新技术的应用可以精确地干预单一基因的表达,从而给该课题的研究提供了可能性。
 
  目前,研究人员已经证实,一些组蛋白的结构域可以与光敏感蛋白结合,他们正在扩充可以被应用到基因调控系统中的组蛋白修饰的类型。
 
  该研究小组的成员 Mark Brigham 表示:“扩充可控的表观遗传学标记的数量是非常有用的,希望大家能将这一技术利用起来。”

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