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科学家诠释“死酶”:存在即合理

日期:2013年4月11日 09:22

 
假酶能够促使我们思考一个问题,实际我们并不那么了解激酶。
 
图片来源: HAL MAYFORTH
 
■本报记者 唐凤
 
大约10年前,生物学家开始意识到存在部分如同“哑炮”般没有催化功能的人体酶,这一发现让他们大吃一惊。这种认知是一个冲击,人类生存离不开酶,因为酶能促进生物体系赖以生存的生物化学反应。那么这些酶为什么会失去催化功能呢?人体为什么会继续保留产生这些惰性蛋白质的能力呢?
 
2002年,这种被称为假酶(Pseudoenzyme)的酶被大规模发现。当时,一个研究小组正梳理最新的有效人类基因组序列图,以确定参与编码蛋白质激酶的所有基因。这些有重要作用的酶在细胞内分子电路中充当“开关”的角色,将磷酸基团转移到各种靶点以帮助控制范围广泛的活动,例如新陈代谢和细胞运动等。
 
研究人员通过实验发现,518种由DNA编码的人体蛋白激酶中,大约有10%至少缺乏催化磷酸盐转化的3种关键氨基酸中的1种,因此它们似乎是无效的。尽管之前这些无效酶就已为人所知,但是假酶的数量如此之大让人惊讶,该研究领头人、美国加利福尼亚州基因技术公司生物信息学和计算生物学部主管Gerard Manning表示:“我们当时认为自己一定弄错了。”
 
不过进一步的研究证实他们是对的。几乎每个酶家族都包含不活跃的成员,在硫酸基转移酶等族群中,超过一半的由人体基因编码的蛋白质显示出催化妥协迹象。并且出现在生物体内的“死亡”酶与细菌、植物和螨虫一样形形色色。
 
假酶不假
 
Manning和其他人确定,这些假酶基因不是退化的DNA。细胞制造了这些蛋白质,但在数百万年的进化过程中,它们的DNA序列变化很小。也有人坚定不移地认为,这些蛋白质有自己的功能。“生物系统不会一直保持着这些蛋白质,除非它们有重要的作用。”英国谢菲尔德大学生物化学家Patrick Eyers说。
 
事实果真如此。科学家目前推测,失活的酶可能被生物体“高薪聘用”,它们并非催化剂而是起到其他作用。其中一些假酶通过迫使“真酶”变成正确的形状来帮助催化生物化学反应,另一些则为蛋白质混合提供平台,还有一些会与受体结合帮助细胞间通讯,像保镖一样保护蛋白质到新的位置,或完成其他任务。“它们被证明在生物学上很重要。”加利福尼亚大学圣迭戈分校蛋白质化学家Susan Taylor说,“它们一直被保存下来可能就是这个原因。”
 
英国邓迪大学生物化学家Daan van Aalten把这种DNA序列编码的假酶称为“被遗忘的记忆”,因为大部分研究人员都忽略了它们。但是分子生物学家现在期待这种酶能够帮助深刻理解酶的进化。药物研发人员希望能开发它们以用于制造更安全、更具特异性的药物。并且假酶也促使生物化学家反思他们的一些有关传统酶如何发生作用的观点。“如果我再次开始新的研究方向,我会选择假酶。”同样来自邓迪大学的生物化学家Dario Alessi说。
 
寻根溯源
 
要研究假酶,研究人员首先要了解它们,但这并不容易。一个候选氨基酸序列表明假酶具有催化妥协性,但并不能肯定。因此研究人员时常先判断一种蛋白质的3D结构,测验它能否执行一种酶的预期生物化学反应,以及进行其他实验。即便如此,得到的证据也并非总是给力。
 
尽管存在不确定性,但人们一直认为一些看上去像酶的蛋白质的主要功能并不包括催化各种反应。大部分假酶都与活性酶息息相关,并且研究人员提出有关这种联系的两种进化解释。这两种观点都提到在过去的某一时间出现了基因复制。
 
研究人员认为更普遍的解释是,一个正常酶的原始和复制基因出现了突变,破坏了酶的活性,从而产生了假酶。“酶丧失功能非常简单,因为催化反应剩余物(氨基酸)很容易保存。”英国欧洲生物信息学研究所所长、计算生物学家Janet Thornton提到。
 
在某些情况下,这一过程也会朝相反方向进行,Alessi指出:“我的理论是一个活跃的激酶可能是由假酶进化而来的。”在这一假设下,当出现基因复制时,假酶已经存在并处理一些非催化方面的细胞工作。之后,假酶发生突变,产生了具有活性的正常酶。一些失活酶确实很像真酶的祖先:它们的功能性后代是可识别的,因为直系亲属里的其他成员并不是酶类。
 
以假制真
 
细胞内充满了许多极好的优质蛋白质,为什么还存在这些有功能缺陷的酶执行重要任务呢?也许那些从功能性酶进化而来的假酶丧失了其催化功能,但它们保留着其他能力。例如,在酶催化一个化学反应之前,它会夺取靶向分子或者酶作用物。而它们不活跃的后代通常也保持了这种结合性能,这意味着它们能够出于其他目的导向目标追踪蛋白质。
 
牛津大学细胞生物学家Matthew Freeman注意到,失活酶还与它们的活跃亲族分享其他的相似点。它们常常在相同的组织里同时“闲逛”。因此一个假酶“完美地扮演着管理者的角色”,并帮助控制生物化学反应,美国达拉斯得克萨斯大学西南医学中心生物化学家Margaret Phillips这样表示。“在许多情况下,假酶能够调节涉及其活跃亲属的反应。”Freeman说。
 
STRADα能展示一个假酶的结合性能如何使其能够控制其他的酶。它能够黏附和调整LKB1的活性,LKB1是一种肿瘤抑制激酶,在某些癌细胞中不活跃。在2009年发表于《科学》杂志的一篇论文中,Alessi、van Aalten和同事论述了STRADα是如何工作的。在另一种蛋白质MO25α的帮助下,STRADα能将LKB1锁定在活跃状态,允许其发挥效能。van Aalten说,该研究建议,假酶很有可能通过绑定来激活激酶。
 
走向实用
 
一些科学家建议,鉴于具有控制酶活性的能力,假酶有望成为药物靶标,虽然目前还没有此类药物在使用中。Eyers指出,研究失活激酶可能为传统激酶抑制剂提供替代品。激酶抑制剂是一种快速发展的药类,仅在美国就有近110亿美元的售额。其中最著名的激酶抑制剂可能就是Gleevec,这种药在2001年进入临床,用于治疗慢性髓细胞性白血病。
 
不过此类激酶抑制剂也存在缺陷,原因是激酶的活性位置与其他酶类非常相似,能够阻止一种激酶的药物也能够干扰其他酶类,触发副作用。以Gleevec为例,这种激酶抑制剂能够引起腹痛、恶心、疲惫和其他问题,这主要是因为这些抑制剂难以实现特异性。而通过靶向作用其假酶同伴来间接阻断一个过于活跃、能够致病的激酶,可能不会使其他激酶受伤害。
 
但是,人们依然对假酶是否有针对价值存有疑问,美国宾夕法尼亚大学生物化学家Mark Lemmon提到。研究人员有设计药物阻断激酶的丰富经验,但是设计出一种能阻止假激酶的药物是一个挑战,因为传统的和充分研究过的酶活性位置不是攻击的自然位置。“它们可能依然是重要的药物靶点,我们只需要从不同的角度思考如何抑制它们。”他说。
 
虽然假酶还未有重要的实际影响,但它确实有理论上的作用。Eyers指出:“假酶能够促使我们思考一个问题,实际我们并不那么了解激酶。”而结果就是,生物化学家决定第二次关注基础问题,例如一种酶要表现得多活跃才被认为具有功能性。
 
从更广泛的水平而言,这种新的钝化酶的发现揭示出只有微乎其微的研究人员了解这种基因的某些部分。Freeman说:“我被这个‘我们对很多基因一无所知’的观点深深地吸引。”
 
《中国科学报》 (2013-04-11 第3版 国际)

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