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Nature:利用计算机建造蛋白分子“搜索网”

日期:2013年9月13日 16:18

  用计算机设计出能够识别生物学小分子并能与之相互作用的蛋白质现在成为了现实。科学家们在实验室中利用计算机设计成功地构建出了一种蛋白质分子,其编程后可以结合三种不同的类固醇。该“搜索网” 能够识别和结合小分子的蛋白质分子,这一成果有可能更广泛地应用于医学和其他领域。

  主要研究人员之一、华盛顿大学生物化学博士后Christine E. Tinberg说:“这是朝着构建出可用作生物传感器或分子海绵的蛋白质迈出的重要一步。”

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Nature:利用计算机建造蛋白分子“搜索网”

                               Christine E. Tinberg 工作中

  在9月4日《自然》(Nature)杂志上的论文中作者们详细描述了所采用的方法。来自亚利桑那州立大学的Giovanna Ghirlanda针对这篇Nature论文发表了一篇评论“Computational biology: A recipe for ligand binding proteins”。他写到:“开发出这种方法来设计出带有理想识别位点的蛋白质可能具有革命性的意义。因为诸如细胞串扰、基因产物生成和酶的运作等细胞过程均依赖于分子的识别。

  这一科学团队克服了从前在构建精确蛋白质-小分子接口方面未能解决的问题。在早期的努力中,科学家们一直在致力解决计算机制图与现实分子结构之间存在不一致这一问题。

  在完成这项研究的过程中,研究人员了解了设计具有强吸引力的小分子结合蛋白的一般原理。他们的研究发现表明,构建出一些满足许多医学、工业和环境应用的结合蛋白是有可能是实现的。

  例如,在医疗诊断中采用一种合理编程的蛋白质,或许可以检测出一些只在诸如癌症早期阶段等某种特殊疾病状态存在的生物分子。或许最终还能制造出一些其他类型的蛋白质分子用于治疗药物或毒品过量。

  Tinberg解释说,目前生成新型小分子结合蛋白的方法主要有免疫动物生成对抗一种靶蛋白的抗体,或是在实验室中控制蛋白质的演化增强它们对想得到的小分子的亲和力。“两种方法都不能完全控制与结合相关的相互作用。”

  在设计分子的过程中,该研究小组尝试复制出了一个天然存在的蛋白质结合位点的特性。科学家们还通过调节结合位点的构象及定向对必要的蛋白质-分子相互作用进行了编程。

  研究人员采用一种叫做Rosetta的计算机工具制造出了能够结合类固醇洋地黄毒苷(digoxigenin)的新蛋白。在用计算机生成多个洋地黄毒苷结合剂后,研究人员选择了17个在实验室进行合成。实验室测试使得研究人员将焦点放在他们命名为DIG10的蛋白质上。进一步的观察发现,如研究人员所预期的,这一蛋白质的结合活性确实是由计算机设计的接口所介导。

  为了改良他们的总体设计方法,研究人员还采用了新一代深基因测序方法标记出了每个氨基酸分子构件对于结合适应度的影响。利用这种方法,他们能够发现不同的遗传变异是如何影响设计蛋白结合能力的。这一结合适应度图谱使得研究人员能够将设计蛋白的结合亲和力提升到皮摩尔水平。

  X射线晶体学显示,两个蛋白质分子的实际结构与计算机设计相互匹配达到了原子水平。因此,设计模型和实验室生成蛋白质之间的错误匹配不再是研究人员难以攻克的障碍。

  研究人员表示,通过不断改良方法以及实验结果得到的反馈来看,计算机蛋白质设计为制造出合成生物学小分子受体,毒性化合物的治疗清除剂,以及用于诊断的强有力结合域提供了一种日益强大的方法。

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